Üreter Obstrüksiyonu Yapılan Ratlarda Pregabalinin Böbrek Dokusu Üzerine Etkileri

  • Zerrin Yılmaz
  • Ayşe Hande Arpacı
  • Nuran Süngü
  • Aydan Kılıçarslan
  • Volkan Şıvgın
  • Nurten İnan
  • Emine Ünal Ceran
  • Metin Alkan
  • Ayşegül Küçük
  • Hakan Boyunağa
  • Mustafa Arslan Gazi University, Faculty of Medicine, Department of Anaesthesiology and Reanimation, Ankara, Turkey

Abstract

Amaç: Nöropatik ağrı tedavisi için günümüzde çeşitli algoritmalar ve tedavi rehberleri oluşturulmuştur. Bu algoritmalarda özetle trisiklik antidepresanlar, antikonvülzanlar, serotonin geri alım inhibitörleri ve opioidlerden yararlanılmaktadır. Pregabalin nöropatik ağrı tedavisinde sıklıkla kullanılmakta olan bir antikonvülzan ilaçtır. Kullanımı sırasında böbreklerden değişmeden atılması nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekliliğine dikkat çekilmiştir. Bu nedenle çalışmamızda üreter obstrüksiyonu oluşturarak renal yetmezlik tablosu meydana gelen ratlarda pregabalinin renal dokuya etkilerini araştırmayı hedefledik. Materyal ve Metod: Etik kurul onayı alındıktan sonra, 24 adet rat, rastgele 4 gruba ayrıldılar: Grup K: Kontrol, Grup P: Pregabalin, Grup ÜO: Üreter Obstrüksiyonu, Grup ÜO-P: Üreter Obstrüksiyonu- Pregabalin. Üreter obstrüksiyonu gruplarına ketamin anestezisi altında düşük abdominal insizyonla sağ üreter distaline ulaşıp 2.0 mersilenle dikiş koyuldu ve geç dönem böbrek yetmezliği için 3 hafta beklendi. Grup P ve ÜO-P grubundaki ratlara pregabalin tek doz intraperitoneal 100 mg/kg olarak uygulandı. Yirmidört saatlik takip dönemi sonrasında ratlara intraperitoneal uygulanan ketamin (100 mg/kg) ile intraabdominal aortadan alınan kan ile sakrifiye edildi. Alınan kan örnekleri -20 derecede saklanarak serumda üre, kreatinin, MDA ve NO çalışıldı. Böbrek dokusunda da kaspaz 3, 8 enzimleri ve histopatolojik değerlendirme yapıldı. Bulgular: Kaspaz 3 enzim aktivitesi ÜO gruplarında anlamlı olarak arttı. Ayrıca pregabalin uygulaması P grubuna göre ÜO-P grubunda kaspaz 3 enzim aktivitesini anlamlı olarak arttırdı. Kaspaz 8 enzim aktivitesi gruplar arasında benzer bulundu. Işık mikroskopi değerlendirmesinde ÜO gruplarında özellikle obstrüksiyon yapılan böbrek dokusunda olmak üzere anlamlı değişiklikler meydana getirdiği tespit edildi. NO ve MDA enzim aktiviteleri ÜO gruplarında anlamlı olarak arttı. Ayrıca pregabalin uygulaması P grubuna göre ÜO-P grubunda NO ve MDA enzim aktivitelerini anlamlı olarak arttırdı. Üreter obstrüksiyonu üre ve kreatinin seviyesini anlamlı olarak artırdı. Ayrıca Pregabalin uygulaması P grubuna göre ÜO-P grubunda üre ve kreatinin seviyesini arttırdı. Sonuç: Nöropatik ağrı tedavisinde sıklıkla kullanılmakta olan pregabalinin, deneysel olarak renal yetmezlik oluşturulan ratlarda meydana gelen renal hasarlanmayı artırmadığı saptanmıştır. Bulgularımızın geniş serili deneysel ve klinik araştırmalarla desteklenmesi gerektiğini düşünmekteyiz.

References

Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta‐analysis. Lancet Neurol 2015;14:162‐73.

Attal N, Lanteri-Minet M, Laurent B, Fermanian J, Bouhassira D. The specific disease burden of neuropathic pain: Results of a French nationwide survey. Pain 2011;152:2836-43.

Murnion BP. Neuropathic pain: current definition and review of drug treatment. Aust Prescr 2018;41:60-3

Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010,17:1113-23

Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice. Epilepsia 2004;45:13-8

Ucero AC, Martin AB, Izquierdo MC, Sanchez-Nin ̃o M, Sanz AB, Ramos AM, et al. Unilateral ureteral obstruction: beyond obstruction. Int Urol Nephrol 2014;46:765-76

Kumar N, Laferriere A, Yu JS, Leavitt A, Coderre TJ. Evidence that pregabalin reduces neuropathic pain by inhibiting the spinal release of glutamate. J Neurochem 2010;113:552-61

Esterbauer H, Cheeseman KH. Determination of aldehydic lipid peroxidation products: malonaldehyde and 4-hidroxynonenal. Methods Enzymol 1990;186:407-21

Cortas NK, Wakid NW. Determination of inorganic nitrate in serum and urine by a kinetic cadmium-reduction method. Clin Chem 1990;36:1440-3.

Güneş I, Süngü N, Kılıçarslan A, Şıvgın V, Alkan M, Küçük A, et al. Effects of hydroxyethyl starch 130/0.4 on the kidney tissue of rats with ureteral obstruction. Drug Des Devel Ther 2018;12:3061-70

Cachat F, Lange-Sperandio B, Chang A.Y, Kiley SC, Thornhill BA, Forbes MS, et al. Ureteral obstruction in neonatal mice elicits segment-specific tubular cell responses leading to nephron loss. Kidney Int 2003;63:564-75.

Klahr S, Morrissey J. Obstructive nephropathy and renal fibrosis. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283:861-75

Choi YJ, Mendoza L, Rha SJ, Sheikh-Hamad D, Bara- nowska-Daca E, Nguyen V, et al. Role of p53-dependent activation of caspases in chronic obstructive uropathy: evidence from p53 null mutant mice. J Am Soc Nephrol 2001;12:983-92

Truong LD, Choi YJ, Tsao CC, Ayala G, Sheikh-Hamad D, Nassar G, et al. Renal cell apoptosis in chronic obstructive uropathy: the roles of caspases. Kidney Int 2001;60:924-34

Manucha W. Biochemical-molecular markers in unilateral ureteral obstruction. Biocell 2007;31:1-12

Small DM, Coombes JS, Bennett N, Johnson DW, Gobe GC. Oxidative stress, anti-oxidant therapies and chronic kidney disease. Nephrology (Carlton) 2012;17:311-21

Cırrık S, Ayyıldız SN, Benli E, Ayyıldız A, Noyan T, Germiyanoğlu RC, et al. Oxidative Stress Induced by Ureteral Obstruction and Tadalafil. JAREM 2017;7:11-15.

Dendooven A, Ishola DA Jr, Nguyen TQ, Van der Giezen DM, Kok RJ, Goldschmeding R, et al. Oxidative stress in obstructive nephropathy. Int J Exp Pathol 2011;92:202-10

Polat EC, Besiroglu H, Ozcan L, Otunctemur A, Eruyar AT, Somay A, et al. Beneficial effects of oltipraz, nuclear factor-erythroid-2-related factor 2 (Nrf2), on renal damage in unilateral ureteral obstruction rat model. Int Braz J Urol. 2018; 44:Ahead of print, (doi: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2018.0232)

Schreiner G, Harris K.P, Purkerson M.L, Klahr S. Immunological aspects of acute ureteral obstruction: immune cell infiltrate in the kidney. Kidney Int 1988;34:48-93.

Vaughan E.D. Jr, Marion D, Poppas D.P, Felsen D. (2004) Pathophysiology of unilateral ureteral obstruction: studies from Charlottesville to New York. J. Urol 2004;172:2563-69

Dursun KA, Akyol İ, Karademir K, Baykal KV, Erden D. The role of free oxygen radicals in üreteral obstructions and the effects of verapamil and alfa-tocopherol for treatment. Türk Üroloji Dergisi. 2000;26:437-43.

Liu D, YING Liu Y, Xia Z, Dong H, Yi Z. Reactive oxygen species modulator 1 regulates oxidative stress and induces renal and pulmonary brosis in a unilateral ureteral obstruction rat model and in HK‐2 cells. Mol Med Rep 2017;16:4855-62.

Published
2018-12-20
Section
Original Research