Genistein ve STI571’in (Imatinib) Kronik Myeloblastik Lösemide Etkili Sinyal Protein Düzeylerine Etkileri

  • Nur Erden Armutcuoğlu
  • Yeşim Korkmaz Kasap
  • Erkan Yurtcu Başkent Üniversitesi

Abstract

Amaç: Kronik myeloid lösemi (KML) malign klonal hematopoetik bir hastalıktır. BCR-ABL1 füzyon geni olup KML’nin moleküler patogenezinde rol oynar. Bu protein bir tirozin kinaz kodlar. AKT, ERK, STAT yolakları üzerinde etkili olan bu tirozin kinazın modülatörleri GAB2 ve GRB2’dir. KML tedavi protokolünde yer alan STI571 (imatinib mesilat) tirozin kinaz inhibitörüdür. Genistein, östrojenik özeliğinin yanı sıra tirozin kinaz inhibitör aktivitesine sahip olan bitkisel bir flavonoiddir. Bu çalışmada, insan KML hücre dizisi K562 hücrelerine STI571 uygulaması ile birlikte genistein uygulamasının hücre içi sinyal yolakları üzerine etkisinin protein seviyesinde belirlenmesi hedeflenmiştir. Yöntem: K562 hücreleri standart koşullarda çoğaltıldı. STI571 ve genisteinin sitotoksik dozu MTT testi ile belirlendi. STI571 ve genistein, tek tek ve birlikte olacak şekilde 24 ve 48 saat sürelerle uygulandı. Protein düzeyleri ELISA metoduyla belirlendi. Sonuçlar istatiksel olarak değerlendirildi. Bulgular: Veriler toplu halde değerlendirildiğinde STI571 ve genisteinin tek başına ya da birlikte uygulanması ile protein düzeylerinde anlamlı bir değişikliğe neden olmadığı belirlendi. Sonuç: Bu çalışmada genisteinin STI571 ile birlikte etkileri geniş bir protein paneli üzerinde değerlendirilmiştir. STI571’in ve genisteinin tirozin kinaz inhibitörü özellikleri bilinmektedir. Ancak her iki ajanın protein düzeyleri üzerine etkilerini inceleyen çalışmalarda tartışmalı sonuçlar mevcuttur. Sonuçlarımıza göre her iki ajanın birlikte kullanılması protein düzeyleri açısından anlamlı bir fark oluşturmamaktadır.

Author Biography

Erkan Yurtcu, Başkent Üniversitesi
Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji AD

References

Roy M, Sarkar R, Mukherjee A, Mukherjee S. Inhibition of crosstalk between Bcr-Abl and PKC signaling by PEITC, augments imatinib sensitivity in chronic myelogenous leukemia cells. Chemico-Biological Interactions. 2015;242:195-201.

O'Hare T, Deininger M, Eide C, Clackson T, Druker B. Targeting the BCR-ABL Signaling Pathway in Therapy-Resistant Philadelphia Chromosome-Positive Leukemia. Clinical Cancer Research. 2011;17:212-21.

Walz C, Sattler M. Novel targeted therapies to overcome imatinib mesylate resistance in chronic myeloid leukemia (CML). Critical Reviews in Oncology Hematology. 2006;57:145-64.

Yurtcu E, Iseri O, Sahin F. Genotoxic and cytotoxic effects of doxorubicin and silymarin on human hepatocellular carcinoma cells. Human & Experimental Toxicology. 2014;33:1269-76.

Banerjee S, Li Y, Wang Z, Sarkar F. Multi-targeted therapy of cancer by genistein. Cancer Letters. 2008;269:226-42.

Uckun F, Messinger Y, Chen C, O'Neill K, Myers D, Goldman F, et al. Treatment of therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia with an apoptosis-inducing CD19-directed tyrosine kinase inhibitor. Clinical Cancer Research. 1999;5:3906-13.

Morozova E, Vlasova Y, Pryanishnikova M, Lepik K, Afanasyev B. Efficacy of Dasatinib in a CML Patient in Blast Crisis with F317L Mutation: A Case Report and Literature Review. Biomarker Insights. 2015;10:43-7.

Sarkar F, Li Y. Mechanisms of cancer chemoprevention by soy isoflavone genistein. Cancer and Metastasis Reviews. 2002;21:265-80.

Bueno-da-Silva A, Brumatti G, Russo F, Green D, Amarante-Mendes G. Bcr-Abl-mediated resistance to apoptosis is independent of constant tyrosine-kinase activity. Cell Death and Differentiation. 2003;10:592-8.

Deora A, Miranda M, Rao S. Down-modulation of p210(bcr/abl) induces apoptosis/differentiation in K562 leukemic blast cells. Tumori. 1997;83:756-61.

Rutherford T, Clegg J, Higgs D, Jones R, Thompson J, Weatherall D. Embriyonic Erythroid-Differentiation in the Human-Leukemic Cell-Line K562. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America-Biological Sciences. 1981;78:348-52.

Wohrle F, Halbach S, Aumann K, Schwemmers S, Braun S, Auberger P, et al. Gab2 signaling in chronic myeloid leukemia cells confers resistance to multiple Bcr-Abl inhibitors. Leukemia. 2013;27:118-29.

Zhang M, Luo Z, Liu H, Croce C, Burke T, Bottaro D. Synergistic anti-leukemic activity of imatinib in combination with a small molecule Grb2 SH2 domain binding antagonist. Leukemia. 2014;28:948-51.

Ding J, Romani J, Zaborski M, MacLeod R, Nagel S, Drexler H, et al. Inhibition of PI3K/mTOR Overcomes Nilotinib Resistance in BCR-ABL1 Positive Leukemia Cells through Translational Down-Regulation of MDM2. Plos One. 2013;8(12).

Halbach S, Rigbolt K, Wohrle F, Diedrich B, Gretzmeier C, Brummer T, et al. Alterations of Gab2 signalling complexes in imatinib and dasatinib treated chronic myeloid leukaemia cells. Cell Communication and Signaling. 2013;11. doi: 10.1186/1478-811X-11-30. PubMed PMID: WOS:000318610900001.

Puissant A, Grosso S, Jacquel A, Belhacene N, Colosetti P, Cassuto J, et al. Imatinib mesylate-resistant human chronic myelogenous leukemia cell lines exhibit high sensitivity to the phytoalexin resveratrol. Faseb Journal. 2008;22(6):1894-904. doi: 10.1096/fj.07-101394. PubMed PMID: WOS:000256352700029.

Shao S, Li S, Qin Y, Wang X, Yang Y, Bai H, et al. Spautin-1, a novel autophagy inhibitor, enhances imatinib-induced apoptosis in chronic myeloid leukemia. International Journal of Oncology. 2014;44(5):1661-8. doi: 10.3892/ijo.2014.2313. PubMed PMID: WOS:000337947600027.

Published
2018-06-19
Section
Original Research